英国伦敦国王学院Patricia Gomez-Suaga团队报道内质网线粒体可作为肌...

英国伦敦国王学院Patricia Gomez-Suaga团队报道内质网线粒体可作为肌萎缩侧索硬化的治疗靶点

内质网与线粒体与多种神经退行性疾病常见的细胞改变有关国王。这些包括蛋白质折叠与未折叠的蛋白质反应（内质网）、磷脂生物合成（主要是内质网）、自噬与线粒体自噬（都是细胞器）、钙稳态（都是细胞器）与三磷酸腺苷产生（主要是线粒体）以及最后的突触活动。现在许多证据证实，这些功能依赖于内质网与线粒体之间的信号传导以及内质网与线粒体膜之间的最佳物理束缚。内质网膜蛋白囊泡相关膜蛋白相关蛋白 B (VAPB) 与线粒体外膜蛋白酪氨酸磷酸酶相互作用蛋白 51kDa (PTPIP51) 充当两个细胞器之间的关键束缚蛋白。虽然不是唯一在内质网线粒体接触位点相互作用的蛋白质，但这些蛋白质对于内质网线粒体信号传导是不可或缺的，因此许多下游功能对神经元稳态至关重要，包括钙处理、线粒体功能、突触活动与自噬。研究通过检查死后肌萎缩侧索硬化与对照组织中的内质网线粒体束缚蛋白 VAPB 与 PTPIP51 解决了这个问题, 首次表明 VAPB-PTPIP51 束缚相互作用在人类散发性肌萎缩侧索硬化症中减少。这项研究通过确认破坏的 VAPB-PTPIP51 相互作用是人类肌萎缩侧索硬化的一个特征，填补了一个关键空白，并使得该领域能够在确定旨在通过 VAPB-PTPIP51 相互作用挽救肌萎缩侧索硬化中内质网-线粒体信号传导的干预措施方面取得进展。

来自英国伦敦国王学院Patricia Gomez-Suaga团队认为，对作用于内质网线粒体接触位点的小分子或生物制品的药物筛选仅在相对较低的通过量、使用邻位连接技术或在使用例如分裂绿色荧光蛋白或基于荧光素酶的技术的外源系统中是可能的国王。在活细胞中，追踪内质网与线粒体膜中内源性蛋白质之间密切相互作用的能力，将有助于在筛选调节剂与了解疾病中控制内质网-线粒体接触的机制方面迈出重大步伐。已经发现一些小分子可以增强内质网线粒体的接触，例如糖原合酶激酶-3beta抑制剂Lutoelin，但这些例子远不是VAPB-PTPI51相互作用的特异性，并且可能间接作用于内质网线粒体接触。VAPB-PTPI51蛋白复合物的结构研究也将有助于进行大量进一步的研究，旨在了解内质网线粒体接触位点的控制，并开发该领域潜在的小分子或肽疗法。除了了解调节机制、确定恢复病理表型的能力与开发高通量筛选方法外，开发一种监测人类内质网线粒体接触的方法对任何潜在的药物发现计划都至关重要。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年 7月 7 期发表国王。

文章来源：Hartopp N, Markovinovic A, Miller CCJ, Gomez-Suaga P (2024) Insight into endoplasmic reticulum-mitochondria contacts in human amyotrophic lateral sclerosis. Neural Regen Res 19(7):1407-1408. doi.org/10.4103/1673-5374.387988